2022年6月23日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--作为一种突破性疗法，基因疗法已有数十年的研究历史。随着研究不断深入，基因疗法在血液疾病领域展现出巨大应用潜力。血液遗传病和大多数遗传病一样，缺乏根治的方法。以血友病为例，血友病可分为血友病A型、血友病B型和血友病C型，前两者为伴X染色体隐性遗传病凝血因子的缺乏，后者为常染色体不完全隐性遗传凝血因子的缺乏。凝血功能障碍导致血友病患者的生存质量差，甚至需长期卧床。
近年来，FDA已批准了多款血友病新疗法。其中颠覆性的创新药物当属罗氏的艾美赛珠单抗注射液（商品名：舒友立乐），于2018年年底获批。改变了A型血友病患者每周三次静脉注射凝血因子及抗体患者无预防性药物的治疗现状，但不可忽视的是艾美赛珠单抗注射液高昂的用药成本。作为终生使用药物，该药的年治疗费用由数十万元到百万元不等（用量与患者体重相关），并且未进入医保。虽然减少了患者输注凝血因子的次数，但血友病患者的经济负担十分沉重。
▲ 治疗血友病两款AAV候选产品与已上市双抗的对比
作为基因突变导致的遗传疾病，基因治疗或将提供“一劳永逸” 的方法。重组腺相关病毒(AAV)作为主要基因递送载体之一，在临床上显现了令人印象深刻的结果，应用也越来越广泛。目前已有许多医药公司在这一赛道布局，并获得了许多突破进展。
本文要点速览：
1、 2022年5月，CSL Behring公司宣布其针对血友病B的研究性基因治疗药物etranacogene dezaparvovec的生物制品许可申请（BLA）已获得美国食品和药物管理局（FDA）优先审评资格。若顺利获批将成为第一个治疗血友病B的基因疗法。
2、2020年8月，FDA曾拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法的上市申请。2022年3月，BioMarin Pharmaceutical公布了治疗成人重度血友病A型的AAV基因疗法 Valoctocogene Roxaparvovec
(Roctavian) III期临床试验结果。并且FDA在2022年3月授予valrox再生医学先进疗法指定（RMAT）。BioMarin计划2022年6月到9月重新提交申请生物制品许可申请（BLA ）。
3、2021年7月，ASC Therapeutics的A型血友病AAV基因疗法ASC618的IND申请被 FDA批准。2022年4月，获FDA批准快速通道指定。目前正在进行1/2 期临床试验，以评估ASC618 的安全性、耐受性和初步疗效。
4、2021年8月6日，信念医药自主研发的产品BBM-H901获国家药监局临床试验批准，是中国境内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV（腺相关病毒）基因治疗药物。2022年5月，其Ⅰ期临床试验数据发表于《柳叶刀-血液病学》。
➤ CSL Behring：Etranacogene dezaparvovec
2022年5月，CSL Behring公司宣布其针对血友病B的研究性基因治疗药物etranacogene dezaparvovec的生物制品许可申请（BLA）已获得美国食品和药物管理局（FDA）优先审评资格。如果获得批准，这将是第一个治疗血友病B的基因疗法。
CSL Behring的产品主要针对血管性血友病 (VWD)、血友病、原发性免疫缺陷 (PID)、遗传性血管性水肿 (HAE)、纤维蛋白原缺乏症、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症和其他罕见疾病患者。➤ 拜玛林制药：Valoctocogene Roxaparvovec
(Roctavian)
Valoctocogene Roxaparvovec (Roctavian)是治疗成人重度血友病A型的AAV基因疗法，III期临床试验研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。自2020年8月FDA拒绝了Roctavian用于重度A型血友病的生物制品许可证申请（BLA）后，2022年再次将Roctavian预计上市时间推迟到了明年，并要求提供更多数据。BioMarin计划2022年6 月到 9 月重新提交申请生物制品许可申请（BLA ）。此前Roctavian已获得了FDA授予的突破性疗法认定、FDA和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。
▲ BioMarin 产品管线
拜玛林制药专注于罕见病领域，其管线涉及到黏多糖贮积症、苯丙酮尿症、庞贝氏症、儿童软骨发育不全症、血友病等。除上文提到的血友病疗法外，拜玛林手握全球首款用于治疗苯丙酮尿症的药物Kuvan、中国首个黏多糖贮积症药物Vimizim、儿童软骨发育不全症药物Vosoritide、以及黏多糖贮积病药物Naglazyme等罕见病的创新药物。
➤ ASC Therapeutics：ASC618
ASC618是一款AAV基因疗法，此前已获得了FDA的IND许可和FDA的孤儿药指定，用于治疗重度或中度A型血友病患者。2022年4月，ASC Therapeutics宣布ASC618获得了美国FDA的快速通道指定，以及欧洲药品管理局（EMA）对孤儿药认定的积极意见。ASC Therapeutics是基因治疗领域首家向FDA提交IND申请的华人创办的公司。搭建了先进的基因组编辑平台——TARGATTTM、TARGATTTM－Alt和CRISPR技术平台。在用基因编辑手段治疗遗传病时，ASC Therapeutics独家的“高分泌”蛋白优化策略，可以仅用1/10的AAV载体病毒量即可达到普通AAV病毒载体治疗的同等效果。
ASC的核心管线包括以下三条：1、ASC-930管线，用以治疗类固醇难治性移植物抗宿主病（SR－aGVHD）。2、ASC-618管线的作用机理是基因替代治疗，主要针对成人A型血友病，靶向成人肝脏细胞。3、ASC Therapeutics第三条核心管线ASC-518用于治疗儿童及全年龄段A型血友病患者，作用机理是基因编辑治疗。海外市场中，已有数家公司的候选产品进入了临床阶段，例如：BioMarin公司开发的valocococogene roxaparvovec；辉瑞和Sangamo公司共同研发的giroctocogene fitelparvovec（SB-525）；Shire公司/Baxalta公司共同开发的SHP654；罗氏/Spark开发的SPK-8011和SPK-8016；拜耳与Ultragenyx 公司合作开发的BAY2599023(DTX201，AAVhu37 FVIII）等等。再将目光转回国内公司，在AAV基因疗法领域的血友病赛道，国内许多公司虽然起步较海外市场晚，但是发展速度很快。➤ 信念医药：BBM-H901
BBM-H901注射液是信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司自主研发的产品，适用于预防血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）的成年男性患者出血。BBM-H901是中国境内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV（腺相关病毒）基因治疗药物，其Ⅰ期试验结果已发表于《柳叶刀-血液病学》上。
信念医药已完成数千万的天使轮与数亿元的 A 轮和 B 轮融资。拥有自主专利的多种AAV载体和重组AAV包装技术，以及数十种组织嗜性极其特异的新型AAV衣壳。信念医药的研发管线覆盖血友病、帕金森病、溶酶体贮积症、遗传性神经肌肉疾病、遗传性肌肉疾病及眼科疾病等。目前多个管线已开展研究者发起的临床试验或进入IND申报阶段。➤ 天泽云泰：VGB-R04
VGB-R04注射液的临床试验申请在今年已获批准，适应症为先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。此前，VGB-R04已于2021年12月获得美国FDA的孤儿药认定(ODD)。上海天泽云泰生物医药有限公司拥有具有自主知识产权的ViVec® AAV载体筛选平台、ViLNP ® 非病毒纳米递送技术平台、ViCas® CRISPR基因编辑平台和ViHiYi® AAV高产技术平台。产品管线包括中枢神经系统、血液系统疾病、眼科疾病等。目前已经获得IDG、正心谷、高瓴资本等知名基金的多轮投资。
ZS801是至善唯新拥有自主知识产权的rAAV基因治疗药物，其应用于血友病B患者中的安全性和有效性的临床试验申请已被批准。四川至善唯新生物科技有限公司拥有自主专利的VV-Ad/AAV生产技术，基于此平台已研制出A型和B型血友病的基因治疗药物，正在进行临床前研究或推动临床试验进展。开发的基因治疗药物重点集中于遗传病和神经退行性疾病两大领域。已于2021年完成数亿元人民币A轮融资，君实生物收购公司1.5957%股权。
2022年年初，中国人类遗传资源行政许可事项2022年第1批审批结果已发布。其中一项通过审批的项目名为“腺相关病毒（AAV）载体表达人凝血因子VIII基因治疗技术治疗血友病A的临床探索”。该临床试验将在中国医学科学院血液病医院开展，由苏州华毅乐健生物科技有限公司申办，属于研究者发起的临床研究（IIT）。预计将在2022年下半年向NMPA提交IND申请，以期在2023年展开1期临床试验。此次IIT也是提前推进其候选产品进入下一个阶段。苏州华毅乐健由著名学者饶毅教授创立，主要先导管线为肝脏靶向的基因治疗领域，如A型血友病。于2022年3月宣布完成数亿元人民币A轮融资。此前，2021年1月份，华毅乐健在Pre-A轮融资8000万人民币。
1、Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia. A. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1013-1025.2、Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial. Lancet Haematol. 2022 May 19:S2352-3026(22)00113-2.
3、维科网、投资界
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